分泌IL-18的DLL3 CAR-T细胞有望治疗小细胞肺癌

分泌IL-18的DLL3 CAR-T细胞在治疗小细胞肺癌(SCLC)方面展现出了巨大的潜力和前景。这一创新性的治疗方法基于嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，通过基因改造患者的T细胞，使其能够精准地靶向并摧毁癌细胞。以下是对这一新研究的详细介绍。

一、小细胞肺癌的治疗挑战

小细胞肺癌是一种高度恶性的肺癌类型，占所有肺癌的15%左右。其特点包括生长迅速、易转移以及对化疗的初期敏感但易复发。在确诊时，约有三分之二的患者已经出现了转移性疾病，即癌症已经扩散到身体的其他部位。这使得小细胞肺癌患者的中位总生存期仅有13个月，五年总生存期比例不到3%，临床存在较大未满足需求。

尽管化疗在初期可能对小细胞肺癌有效，但癌症几乎总是复发，这凸显了对更新和更有效治疗方法的迫切需求。传统的治疗手段如手术、放疗和化疗在晚期小细胞肺癌中的疗效有限，且副作用较大。因此，科学家们一直在寻找新的治疗策略，以改善患者的生存质量和预后。

二、CAR-T细胞疗法的基本原理

CAR-T细胞疗法是一种利用患者自身的T细胞进行基因改造的免疫疗法。在这种方法中，首先从患者的血液中分离出T细胞，然后将其送到实验室进行基因改造。通过插入一个特定的基因，这些T细胞被转化为CAR-T细胞，能够更好地寻找、结合并杀死带有特定抗原的癌细胞。随后，这些经过改造的CAR-T细胞在体外进行增殖，并被灌注回患者体内以发起攻击。

然而，CAR-T细胞疗法的有效性在过去主要限于血癌。尽管自2017年以来，美国食品药品管理局(FDA)已经批准了六种CAR-T细胞产品来治疗这种类型的癌症，但同样的治疗方法在实体瘤患者中却未能取得显著成效。这主要是因为实体瘤的肿瘤微环境(TME)抑制了免疫系统的功能，导致T细胞变得功能衰竭，无法有效抵御癌细胞。

三、分泌IL-18的DLL3 CAR-T细胞的创新之处

为了克服CAR-T细胞疗法在实体瘤中的局限性，研究人员开发出了一种新的策略：分泌IL-18的DLL3 CAR-T细胞。这一创新的治疗方法结合了靶向治疗和免疫调节的双重优势。

首先，研究人员选择了DLL3作为CAR-T细胞的靶点。DLL3是一种在小细胞肺癌肿瘤细胞表面上发现的抗原，而在正常细胞组织中极少表达。这使得DLL3成为一个具有潜力的治疗靶点，能够减少脱靶效应和副作用。

其次，为了增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性，研究人员将其升级为能够表达白细胞介素-18(IL-18)的“装甲型CAR-T细胞”。IL-18是一种由IL-18基因编码的蛋白，能够调节免疫系统对疾病的反应。通过分泌IL-18，这些CAR-T细胞不仅能够直接杀死癌细胞，还能够激活更多的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)，即一类进入肿瘤进行杀伤的免疫细胞。这进一步增强了免疫系统的抗肿瘤能力。

四、分泌IL-18的DLL3 CAR-T细胞的疗效与前景

在临床前研究中，分泌IL-18的DLL3 CAR-T细胞在小细胞肺癌的异种移植和小鼠模型中展现出了显著的抗肿瘤活性。这些CAR-T细胞能够精准地靶向DLL3抗原，极大地增加了抗肿瘤效果。与此同时，IL-18的分泌还减少了T细胞的衰竭，使CAR-T细胞能够增殖并活得更久，产生了更多能够“记住”DLL3抗原的T细胞，以便它们能够在未来继续进行靶向破坏。

此外，研究人员还发现，当分泌IL-18的DLL3 CAR-T细胞与免疫检查点抑制剂相结合时，生存率得到了明显改善。这进一步拓宽了这一治疗方法的应用前景，为小细胞肺癌患者提供了更多的治疗选择。

鉴于DLL3在许多神经内分泌癌症中的表达，包括肺部、前列腺、乳腺、胰腺和肠道的高级别癌症，以及低级别的胶质瘤和神经母细胞瘤，分泌IL-18的DLL3 CAR-T细胞可能为这些疾病提供新的治疗方案。这一创新的治疗方法有望在未来成为改变小细胞肺癌治疗格局的重要手段。

五、结论与展望

综上所述，分泌IL-18的DLL3 CAR-T细胞在治疗小细胞肺癌方面展现出了巨大的潜力和前景。通过精准靶向DLL3抗原和分泌免疫调节因子IL-18，这一治疗方法能够显著增强免疫系统的抗肿瘤能力，减少癌细胞的复发和转移。然而，要将其应用于临床并造福患者，还需要进行更多的研究和探索。未来，随着科学技术的不断进步和研究的深入，我们有理由相信，分泌IL-18的DLL3 CAR-T细胞将成为小细胞肺癌治疗领域的一颗璀璨明珠。

2024-11-03 13:59:02