揭示蛋白酶激活受体的栓配体结合和激活机制及G蛋白选择性的结构基础

蛋白酶激活受体是一类独特的七次跨膜受体，它们在许多生理和病理过程中起着关键作用，如血管生成、炎症反应、血栓形成等。PARs的独特性在于，它们的激活主要由其自身的蛋白酶切割引发，而非传统的配体结合。这种切割揭示了配体-受体相互作用的新模式。

PARs的激活始于其N端的特定序列被蛋白酶切割，这暴露了一个新的N端片段，这个新生成的片段可以作为“栓配体”反向插入到受体的胞外结构域，从而触发受体的构象变化并激活受体。这一过程被称为“自激活”或“自我剪切”机制。

结构基础方面，PARs的七次跨膜结构使得它们能够与G蛋白高效耦联。G蛋白是一类介导细胞膜受体信号转导的蛋白质，能感应到受体激活后产生的变化并启动下游信号通路。PARs的第三和第六跨膜段被认为是与G蛋白相互作用的关键区域，这些区域的氨基酸残基通过氢键、疏水相互作用和离子键等方式与G蛋白的特定亚单位结合，实现选择性激活。

PARs的胞外结构域，尤其是N端的栓配体部分，对受体激活的特异性至关重要。不同的蛋白酶切割位点会产生不同长度和序列的栓配体，这可能导致受体激活的不同模式和选择性。例如，蛋白酶如凝血酶和肿瘤坏死因子α切割PAR1的位点不同，生成的栓配体不同，导致的信号转导通路和生物学效应也有所差异。

PARs的激活机制是多因素协同作用的结果，包括配体的产生、受体的七次跨膜结构以及与G蛋白的相互作用。这些复杂的结构和功能特性为理解和调节PARs介导的生理和病理过程提供了理论依据，也为药物设计提供了新的靶点。