肿瘤无处逃!临床前研究表明三特异性duoCAR-T细胞可有效治疗抗原异质性癌症

随着靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞疗法和靶向CD22的CAR-T细胞疗法的出现，对B细胞白血病和淋巴瘤的治疗有了明显的改善。然而， CAR-T细胞治疗后的复发仍是一个障碍，而且有多达50%的接受CAR19 T细胞治疗的患 者在治疗后第一年内复发，这些复发患者的相当一部分人表现出CD19抗原丢失。同样地，CAR22 T细胞治疗急性淋巴细胞白血病后的复发与恶性肿瘤细胞的CD22蛋白下调有关，以至于CAR22 T细胞无法再识别和杀死它们。

在先利用CAR19 T细胞治疗再利用CAR22 T细 胞治疗的过程中，CD19和CD22肿瘤表面抗原的顺序丢失也在弥漫性大B细胞淋巴瘤中有报道。同样地，在CD20靶向抗体利妥昔单抗治疗过程中，CD20抗原丢失在非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和滤泡性淋巴瘤中有报道。为了解决肿瘤抗原逃逸 的问题，研究人员之前已经开发了一种靶向CD19和CD20抗原的串联双特异性CAR20-19构建体，并在1期临床试验中显示出有前景的疗效和耐受性。

利用多特异性CAR-T细胞靶向肿瘤细胞据推测可减轻肿瘤抗原逃逸，提高治疗效果。此前，研究人员已在在人源化小鼠异种移植模型中证实，duoCAR-T细胞(双CAR-T细胞，即表达两个串联在一起的CAR的T细胞)在控制HIV感染方面比monoCAR-T细胞更有效。

在一项新的研究中，研究人员让表达靶向CD19和CD20的串联CAR的慢病毒载体转导原代CD4+ T细胞和CD8+ T细胞，所表达的串联CAR通过P2A自切割肽与靶向CD22抗原的monoCAR操作性连接在一起，据此开发出三特异性 duoCAR-T 细胞，并评估了这种三特异性duoCAR-T 细胞解决抗原逃逸问题的能力。

这项研究在体外和体内证实了duoCAR-T细胞的高功能性。这种方法广泛解决了抗原异质性的紧迫问题。这些作者发现了一个未预料到的不包括CD28或4-1BB结构域的最佳共刺激结构域的组合，这表明科学家们对与高活性和长期持久性相关的T细胞信号转导的理解仍 在继续完善。在CAR-T方法被认为得到真正优化之前，必须考虑到激活、长期持续性以及对通常由细胞因子介导的生理信号作出的反应。从p38和Erk1/2磷酸化来看，duoCAR中一些激活信号的减少表明， 最大的初始激活可能与疾病控制不相关。这项研究开发的duoCAR-T细胞方法在当前CAR-T细胞疗法的基础上进行了改进，克服了肿瘤异质性和肿瘤抗原逃逸的临床挑战，同时保较高的抗肿瘤效力和持久性。